陈独秀是“五四”新文化运动的旗帜、先锋，又是中共的主要创始人之一，在中国共产党一大至五大连任总书记。因其顽固的个性和惊世骇俗的见解，有时甚至是奇谈怪论，于是也有人称他为“怪杰”。他一生不畏强权，注重自己独立思想，是一个具有傲骨的文人，更是一位火气与骨气并蓄之人。
皖人中常有性直脾气大者，安庆、桐城一带尤甚，陈独秀更是如此。他粗喉亮嗓，动辄拍桌子、掼茶杯。在党内，陈独秀俨然一家长，故同志皆在背后呼其“老头子”。他是新文化运动、“五四”运动的旗帜、先锋，又是中共的主要创始人之一，在中国共产党一大至五大连任总书记。因其顽固的个性和惊世骇俗的见解，有时甚至是奇谈怪论，于是也有人称他为“怪杰”。他一生不畏强权，注重自己独立思想，被开除中共党籍后，多次拒绝国民党的馈赠，是一个具有傲骨的文人，让人感叹。陈独秀就是这么一位火气与骨气并蓄，因而注定命途多舛之人。
陈独秀被中国共产党开除以后，被国内托派（苏联领导人斯大林和十月革命领导人托洛茨基权力斗争的产物）选为总书记。一开始，他把主要精力放在揭露国民党的腐败统治上，“九一八”事变后，他调整策略，把斗争的重点转向声讨日本帝国主义的侵略罪行，谴责国民党政府的不抵抗政策。1932年10月15日，陈独秀的托派中央被国民党中统特务机关一网打尽。
次年4月，国民党江苏省高等法院公开审讯陈独秀，指控他有“危害民国”的“叛国罪”。消息传出后，蔡元培、胡适等纷纷向陈独秀推荐辩护律师，章士钊自告奋勇义务担任他的律师。
陈独秀在法庭上说：“我只承认反对国民党和国民政府，却不承认危害民国，因为政府并非国家。……孙中山、黄兴等，曾推翻清政府，打倒北洋政府，如谓打倒政府，就是危害国家，那么国民党岂非已两次叛国？检察官之控告，根本不能成立，应请法庭宣判无罪。”
陈独秀抗辩后，章士钊起身为陈独秀辩护：陈独秀鼓吹的共产主义与三民主义不但不冲突，“而且是一对好朋友”；陈独秀曾与国民党“合作”，担任过广东国民政府教育委员会委员长……章士钊极力把陈独秀描绘成国民党的功臣、三民主义的信徒。
可陈独秀对章士钊的辩护毫不领情，因为在他看来，这些辩护不是他的光荣，而是他的耻辱。他始终认为托派与国民党有本质的区别，他不愿自己被人看成是国民党一条道上的人。因此，在章士钊辩护后，他立即发表声明：“章律师之辩护全系个人之意见，本人之政治主张，应以本人文件为根据。”
这个“本人文件”就是陈独秀自己写的《辩诉状》。在文中，陈独秀称“国民党才是‘危害民国者’”，国民党政府是“误国政府”，这样的政府不如早日下台。
国民党最终以所谓叛国罪判处他13年徒刑。陈独秀不服判决，当场起立大声抗议：“我是叛国民党，不是叛国。”6月30日，国民党最高法院终审判处陈独秀有期徒刑8年。
陈独秀的老朋友、国民党元老柏烈武事后对陈的儿子陈松年说：“你父亲老了还是那个脾气。好多朋友想在法庭上帮他的忙也帮不上，给他改供词，他还要改回来。”
在中共中央的努力下，陈独秀在1937年8月被释放。在出狱当天，蒋介石派国民党调查统计局处长丁墨邨去接陈独秀到国民党中央党部招待所去住。陈独秀说：“不妥，我出狱后，必招来社会舆论，不如还我原来面目，做一个平民好。”他拒绝国民党的示好，坚守气节，住进了学生傅斯年家中。此后，蒋介石又多次派人游说陈独秀，但陈独秀都拒绝了。
陈独秀出狱后曾想去延安，他托人转告中共驻南京的代表，说明自己已脱离托派组织。他对中国共产党的抗日民族统一战线政策表示拥护，并表示愿意在党的领导下工作。他的态度受到了中国共产党的欢迎，毛泽东甚至表示：“可以与陈独秀先生等人形成某种合作关系，以期一致抗战。现在我们是团结一切力量抗日，陈独秀如果表示悔改，何尝不可一起抗日？”
林伯渠、周恩来、王若飞、叶剑英等对陈独秀的回归亦做了大量的工作。但是1937年11月，王明、康生带着共产国际的指示回国后，他们仿效莫斯科攻击托洛茨基的方法，攻击陈独秀是“每月拿三百元津贴的日本间谍”。
王明失势以后，周恩来曾多次托人请陈独秀到延安去，他都委婉地拒绝了。他对劝他的好友朱蕴山说：“大钊死了，延年死了，我也落后了。”
1937年冬，国民政府搬迁武汉，陈独秀也随之住到武昌一老友家中。由于战局恶化，国民政府又从武汉迁到重庆，陈独秀又来到“陪都”。
不断的迁徙、漂泊，使拖着病躯的陈独秀几乎喘不过气来。山城的酷暑高温，日本飞机的频繁空袭，以及特务不断骚扰，更使陈独秀难以安宁。在客居江津的友人邓仲纯一再邀请和催促下，陈独秀只好抱着“住住看”的，与妻子再一次踏上了旅途。
1939年5月，陈独秀抵达四川江津。此时的他不仅身心疲惫，而且贫病交迫，但还是需要赚钱维持生活圈内人人皆知。所以，国立编译馆即时约请他编着文字学专着，并预支5000元稿费，这成了他重要的经济支撑。
不久，高血压引起的脑疼痛，使他不能握笔写作。以文赚酬的谋生手段，受到严重影响，只好靠亲友的接济。一向孤傲清高的他，虽然感动但也是极不情愿的。即使再贫困，他也坚守原则：“素无知交者”的钱不收，政治立场不合者的钱不收，国民党着名官僚的钱不收，“无功不受禄”。
罗家伦、傅斯年曾是陈独秀在北大任教时的学生，后来做了国民党的官，两人前来拜访时想要留一些钱，但陈独秀对他们说：“你们做你们的大官，发你们的大财，我不要你们的救济。”
1942年5月27日，陈独秀在江津逝世，时年63岁。