按照穆宗的临终嘱托三辅臣即高拱、张居正、高仪三人来辅佐万历小皇帝，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，小皇帝自然还得依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。
此前，司礼监几次掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受穆宗的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。
但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免。斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但是，实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱了。
年（隆庆六年）六月十六日，冯保就利用高拱曾经说过的“十岁太子如何治天下”一语把自视甚高、性格粗直的高拱赶离京城。高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡。三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人，担当辅弼小皇帝的重任。从此以后，万历朝的前年，小皇帝的生活基本上是受三个人的规范：一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太监冯保，一个是内阁大学士张居正。
冯保在宫中，被皇帝称作“伴伴”、“大伴”。万历小皇帝对于冯保非常畏惧。每次万历小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐，说：“大伴来了。”冯保的职责不但是对皇帝实行 一般的教育，有时还要代皇帝朱批。因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。
张居正对于小皇帝是无比忠心，对于小皇帝的辅导和关怀，也是无微不至的。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，张居正都要细细地与皇帝说。
有一次，小皇帝想搞一次元宵灯火，张居正就说：“将灯挂一些在殿上，就可以尽兴了。不需要再搞什么灯棚。接下来的几年还要有许多大事，例如皇上的大婚、潞王的出阁，每件事都要花很多钱，天下民力有限，还是节省一点好。”小皇帝倒也知趣，说：“朕极知民穷，按先生的话办吧。”小皇帝对于张居正，也是非常的尊敬，从来不称名道姓，而是称“先生”，所下的诏令，凡提及张居正时，都写“元辅”。
年（万历二年）
万历朝的前年，在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，对于改善明王朝的经济状况，有非常大的成效。年间，除了国家财富的激增之外，小皇帝也成长为近岁的青年。
张居正由于操劳国事，过度疲劳，和个人生活的奢侈靡烂，纵欲过度，于年（万历九年）七月患病。据说张居正在冬天的时候，头上不敢戴貂皮帽，就是因为热气上冲于头，因此当时一些学者像王世贞、沈德符，都推断张居正喜欢服用春药，以致热气向下或向上发散。但是从万历九年到万历十年间，张居正一直没有请假，坚持办公。年二月，张居正旧病复发，虽然屡经名医医治，但是张居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不过行尸走肉耳”！
年（万历十年）六月二十日，一代名臣张居正终于病逝。神宗为之辍朝一天，给予张居正崇高的待遇：谥文忠，赠上柱国衔，荫一子为尚宝司丞，赏丧银两。
张居正死后，万历皇帝开始亲政。然而，两年之后的年（万历十二年）八月，神宗在都察院参劾张居正的奏疏中批示道：“张居正诬蔑亲藩，侵夺王坟府第，箝制言官，蔽塞朕聪。……专权乱政，罔上负恩，谋国不忠。本当断棺戮尸，念效劳有年，姑免尽法追论。”这时候的张居正一家，已经被抄家。张府人口，一些老弱妇孺因为来不及退出被封闭于张府，饿死十余口；张居正的长子张敬修留下了一份“丘侍郎（橓）、任巡按，活阎王！你也有父母妻子之念……何忍陷人如此酷烈”的遗书，自缢身亡；张居正岁的老母还是在首辅大学士申时行的请求下才留有一所空宅和顷田地。
张居正恐怕生前绝对不能想到，他死后竟然会遭到一手扶持的神宗如此无情的惩处！神宗这种一百八十度的态度转变，显然是他长久地处于张居正的约束之下的心理变态后的大发泄。
而张居正的政治悲剧，原因有很多方面：
首先，张居正过度自信，没有给皇帝足够的自信，威权震主，最后才引来了皇帝的报复。
其次，张居正执政的时期过于专权，得罪的官员太多。被张敬修骂作活阎王的丘橓即其一。丘橓，诸城人，性格刚直，好争论。隆庆年间罢官在家。神宗初年，很多言官向朝廷推荐丘橓。但张居正很厌恶他，没让他重新出来做官。神宗深知这层关系，等张居正死后，特派丘橓跟太监张诚去抄张家。丘橓用法酷烈，不免有公报私仇的嫌疑。
张居正夺情一事，也开罪了许多正直的士大夫。禁讲学一事，又开罪了许多知识分子。
最后，张居正对于慈圣皇太后的父亲李伟等人，没有给予充分的方便，以致神宗清算张居正时，慈圣皇太后并没有为张居正说话。如此看来，张居正是一个极自信的人，所以不能虚己待人，而是过于刻毒专制。所以，招来报复，某种层面上来说是咎由自取。但是，对于神宗来说，清算张居正是自己开始亲政的基础，推倒张居正，也就树立了皇帝自己的权威。