元颍州(今安徽阜阳)人。至正十一年(1351)五月，与韩山童以白莲教组织起义，事泄，山童被杀。后举兵占颍州。继克朱皋、罗山、上蔡、真阳(今正阳)、确山、汝宁(今河南汝南)、光州(今潢川)、息州(今息县)等地。部众以红巾为号，称红巾军。十五年，迎山童子林儿至毫州(今属安徽)，立为小明王，国号大宋，年号龙凤。自为平章，不久任丞相，进封太保，掌握军政大权。当年十二月，毫州失守，迁至安丰(今安徽寿县)。次年，遣李武、崔德攻陕西，毛贵取山东。十七年夏，遣关先生、破头潘等趋晋、冀，白不信、大刀敖等趋关中，毛贵由山东北上。十八年五月，率兵克汴梁(今河南开封)，以为都城。次年八月，汴梁为元军攻破，退回安丰。二十三年，张士诚部将吕珍围攻安丰，他与林儿被朱元璋救出，安置滁州(今属安徽)。二十六年，被朱元璋部将廖永忠沉溺于瓜洲(在今江苏扬州南)江中。一说二十三年在安丰阵亡。